2025年版《中國藥典》的預(yù)實(shí)施標(biāo)志著我國制藥用水質(zhì)量控制進(jìn)入全新階段。作為藥品生產(chǎn)的核心原料，制藥用水的微生物污染直接關(guān)系到藥品安全性和患者健康。其中，洋蔥伯克霍爾德菌群（BCC）因其強(qiáng)耐藥性、生物膜形成能力及潛在致病性，成為新版藥典重點(diǎn)管控的"不可接受微生物"。本文將系統(tǒng)分析制藥用水系統(tǒng)參與的制劑是否需要進(jìn)行BCC檢驗(yàn)，深入探討B(tài)CC生物膜的形成機(jī)制與危害，并詳細(xì)闡述當(dāng)前主流的處理與滅菌技術(shù)方案，為制藥企業(yè)提供符合新版藥典要求的微生物控制策略。

（一）高風(fēng)險(xiǎn)水性基質(zhì)制劑

口服液體制劑作為BCC污染的重災(zāi)區(qū)，被2025版藥典列為重點(diǎn)監(jiān)測(cè)對(duì)象。這類制劑以水為主要溶劑，直接提供了BCC生存繁殖的理想環(huán)境。采用奧克泰士消毒劑，進(jìn)行全生命周期維護(hù)，以止咳糖漿為例，其生產(chǎn)過程中，純化水系統(tǒng)的儲(chǔ)罐和管道盲端生物膜是主要污染源，灌裝設(shè)備的噴嘴和密封圈殘留液膜則成為二次污染的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。

   外用乳膏與軟膏制劑因含有水分和油脂雙重基質(zhì)，形成了微生物生態(tài)系統(tǒng)。皮炎平、抗真菌軟膏等產(chǎn)品的污染主要來源于原料油脂（如凡士林、羊毛脂）中的含水雜質(zhì)，以及乳化設(shè)備攪拌槳和罐壁的冷凝水。BCC通過分泌脂肪酶分解乳化劑可導(dǎo)致乳膏分層，更嚴(yán)重的是通過破損皮膚侵入人體引發(fā)傷口化膿，臨床感染案例占比達(dá)12%。2025版藥典要求此類制劑在生產(chǎn)前需對(duì)原料進(jìn)行BCC專項(xiàng)檢測(cè)，生產(chǎn)過程中每批次抽樣，采用薄膜過濾法結(jié)合16S rRNA測(cè)序進(jìn)行鑒定。

   滴眼劑和滴鼻劑等黏膜用制劑由于直接接觸敏感組織，其BCC控制要求更為嚴(yán)苛。這類制劑的污染環(huán)節(jié)主要包括配液罐的氧氣頭、取樣閥密封不嚴(yán)，以及包裝材料瓶口和滴管內(nèi)部殘留的清潔水。值得注意的是，BCC對(duì)常用防腐劑苯扎氯銨具有天然耐藥性，可導(dǎo)致二次污染風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)藥典要求，此類產(chǎn)品需執(zhí)行與無菌制劑同等嚴(yán)格的BCC控制標(biāo)準(zhǔn)，生產(chǎn)環(huán)境需達(dá)到B級(jí)潔凈區(qū)要求，浮游菌≤50 CFU/m3

（二）中藥制劑的特殊風(fēng)險(xiǎn)類別

  中藥提取物因其成分復(fù)雜性和生產(chǎn)工藝特殊性，成為BCC污染的另一高風(fēng)險(xiǎn)領(lǐng)域。板藍(lán)根浸膏、銀杏葉提取物等產(chǎn)品的污染主要發(fā)生在提取用水的反滲透膜污染和濃縮設(shè)備的冷凝水回流環(huán)節(jié)。研究表明，BCC可分解黃酮類成分，導(dǎo)致板藍(lán)根提取物中黃芩苷含量下降約20%。更嚴(yán)峻的是，中藥提取車間的BCC可通過空氣傳播至其他生產(chǎn)線造成交叉污染。2025版藥典要求中藥提取物建立BCC風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估體系，采用FMEA模型識(shí)別關(guān)鍵控制點(diǎn)，并實(shí)施每批產(chǎn)品的BCC檢測(cè)。

   中藥糖漿劑作為傳統(tǒng)劑型，面臨雙重挑戰(zhàn)：一方面高糖分環(huán)境雖能抑制部分微生物，但30℃左右的儲(chǔ)存溫度恰好是BCC的最適生長溫度；另一方面中藥復(fù)方成分可能為BCC提供特殊營養(yǎng)。對(duì)此，藥典要求中藥糖漿劑除常規(guī)微生物限度檢查外，需額外增加BCC專項(xiàng)檢驗(yàn)，并對(duì)提取用水系統(tǒng)實(shí)施每周一次的BCC監(jiān)測(cè)。

（三）低風(fēng)險(xiǎn)劑型的條件性檢驗(yàn)要求

   口服固體制劑通常被認(rèn)為BCC風(fēng)險(xiǎn)較低，但其生產(chǎn)過程中的特定環(huán)節(jié)仍可能引入污染。片劑和膠囊的造粒環(huán)節(jié)使用純化水時(shí)，若系統(tǒng)存在BCC生物膜，則可能導(dǎo)致粉末顆粒污染。2025版藥典雖未強(qiáng)制要求口服固體制劑成品進(jìn)行BCC檢驗(yàn)，但明確規(guī)定其生產(chǎn)用純化水系統(tǒng)必須符合BCC控制標(biāo)準(zhǔn)，需每月進(jìn)行檢測(cè)（推薦使用奧克泰士消毒劑，進(jìn)行滅菌處理，確保無菌狀態(tài)及完整檢測(cè)），且在C/D級(jí)潔凈區(qū)的浮游菌監(jiān)測(cè)中需包含BCC項(xiàng)目。對(duì)于采用水性包衣的片劑，由于包衣液可能成為BCC滋生地，需在包衣工序終點(diǎn)進(jìn)行BCC檢測(cè)。

外用散劑和顆粒劑的BCC風(fēng)險(xiǎn)主要源于濕潤環(huán)境下的生產(chǎn)設(shè)備。某企業(yè)的痱子粉生產(chǎn)線因除濕系統(tǒng)故障導(dǎo)致相對(duì)濕度超標(biāo)，在混合機(jī)內(nèi)壁形成生物膜，最終產(chǎn)品檢出BCC。藥典對(duì)此類劑型的控制策略是基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的條件性檢驗(yàn)：當(dāng)生產(chǎn)環(huán)境濕度超過60%、使用水性黏合劑或生產(chǎn)周期超過48小時(shí)時(shí)，需進(jìn)行BCC檢驗(yàn)。

   2025版《中國藥典》明確將BCC列為"不可接受微生物"，這一分類基于其對(duì)藥品質(zhì)量和患者安全的嚴(yán)重威脅。根據(jù)《9209制藥用水微生物監(jiān)測(cè)和控制指導(dǎo)原則》，制藥企業(yè)必須建立針對(duì)BCC的專項(xiàng)監(jiān)測(cè)體系，對(duì)純化水系統(tǒng)的關(guān)鍵點(diǎn)位（包括儲(chǔ)罐、總送水口、總回水口及所有使用點(diǎn)）實(shí)施每日取樣檢測(cè)。

   與2020版藥典相比，新版標(biāo)準(zhǔn)在三個(gè)方面實(shí)現(xiàn)了質(zhì)的飛躍：一是從終產(chǎn)品檢測(cè)轉(zhuǎn)向全生命周期動(dòng)態(tài)管理；二是從單一微生物限度控制升級(jí)為風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警體系（設(shè)定警戒限為歷史均值+2σ，糾偏限為歷史均值+3σ）；三是從被動(dòng)應(yīng)對(duì)轉(zhuǎn)為主動(dòng)預(yù)防，要求企業(yè)建立微生物趨勢(shì)分析模型。

   并非所有制藥用水參與的制劑都需要同等頻率的BCC檢驗(yàn)。基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估原則，新版藥典將制劑分為高、中、低三個(gè)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)：

高風(fēng)險(xiǎn)制劑包括注射用水配制的無菌制劑、眼用制劑和血液透析液，這類制劑直接進(jìn)入人體循環(huán)系統(tǒng)或接觸敏感黏膜組織，BCC污染可能導(dǎo)致嚴(yán)重感染。數(shù)據(jù)顯示，免疫缺陷患者感染BCC后的死亡率高達(dá)40%。某品牌人工淚液因BCC污染導(dǎo)致的角膜炎事件中，感染率雖僅為0.05%，但引發(fā)了全球范圍的產(chǎn)品召回。根據(jù)規(guī)定，此類制劑的BCC檢驗(yàn)頻率必須達(dá)到每周1次，且在產(chǎn)品放行前建議進(jìn)行額外檢測(cè)。

  中風(fēng)險(xiǎn)制劑主要為口服液體制劑（如止咳糖漿）、外用乳膏和中藥提取物。BCC在此類制劑中可引發(fā)產(chǎn)品變質(zhì)（如pH值異常下降）和活性成分分解（某止咳糖漿中黃芩苷含量下降20%）[5]。新版藥典要求這類制劑的BCC檢驗(yàn)頻率為每月1次，系統(tǒng)維護(hù)或改造后需增加至每周1次，持續(xù)兩周。

   低風(fēng)險(xiǎn)制劑如口服固體制劑的造粒用水，由于BCC難以在干燥環(huán)境中存活，檢驗(yàn)頻率可適當(dāng)降低，但仍需每季度進(jìn)行1次全面檢測(cè)，（結(jié)合內(nèi)部SOP可縮短時(shí)間，增加檢測(cè)頻率）并建立環(huán)境監(jiān)測(cè)關(guān)聯(lián)分析。

新版藥典強(qiáng)制要求采用"培養(yǎng)法+分子生物學(xué)技術(shù)"的組合方案進(jìn)行BCC檢測(cè)。培養(yǎng)法使用PCAT選擇性培養(yǎng)基，在30℃條件下培養(yǎng)48小時(shí)，通過典型菌落形態(tài)（圓形、邊緣整齊、淺黃色）進(jìn)行初步篩選。分子生物學(xué)方法則采用PCR或基因測(cè)序技術(shù)，針對(duì)BCC的16S rRNA基因進(jìn)行確認(rèn)，這一方法將傳統(tǒng)生化鑒定的誤差率從30%降至1%以下。

方法驗(yàn)證需滿足三個(gè)關(guān)鍵指標(biāo)：檢出限（≤1 CFU/100mL）、特異性（對(duì)24種BCC菌株的識(shí)別率達(dá)100%）和重現(xiàn)性（不同操作者間的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差≤15%）。

· 形成階段：初始附著（1-2h）→不可逆粘附（4-6h）→成熟生物膜（24-48h），BCC分泌的胞外多糖基質(zhì)（EPS）可降低消毒劑滲透率30倍。

· 快速檢測(cè)技術(shù)：

o ATP生物熒光法：15分鐘內(nèi)完成表面生物膜活性檢測(cè)，靈敏度≤1 CFU/cm2。

o qPCR靶向檢測(cè)：針對(duì)BCC 16S rRNA保守區(qū)，檢測(cè)限≤10 CFU/100mL，較傳統(tǒng)培養(yǎng)法縮短72小時(shí)。

主流滅菌方法效能對(duì)比

· 熱力滅菌：巴氏消毒（80℃/1h）對(duì)成熟生物膜效果有限，BCC殘留率可達(dá)10?3。

· 化學(xué)滅菌：

o 奧克泰士消毒劑：高度殺滅率，有效殺滅高抗性微生物及不可接受微生物，從源頭解決，避免“休眠、反復(fù)污染"問題，針對(duì)生物膜可以做到有效去除。減少滅菌成本，做到滅菌效益化。滿足2025中國藥典對(duì)于普遍劑型BCC檢查要求。